وفي أثناء الصراع بين معاوية والإمام بعد مصرع عثمان وقعت في مصر عدة انتفاضات كان المحرك الأساسي لها أنصار عثمان من أهالي قرية خربتا والذين استثمر هم معاوية في إثارة القلاقل في مصر ضد ولاة الإمام علي..
وأصدر الإمام قرارا بعزل قيس بن سعد بن عبادة وإليه على مصر ودفع بمحمد ابن أبي بكر ليحل محله..
وتسلم ابن أبي بكر الأمر من قيس الذي أوصاه قبل رحيله من مصر بأن يعمل على كسب أهل خربتا إلى صفه وأن يكايد بهم معاوية وابن العاص (إنك إن كايدتهم بغير ذلك تهلك..).. (9) يروي السيوطي: ولم يزل محمد بن أبي بكر بمصر قائم الأمر مهيبا بالديار المصرية حتى كانت وقعة صفين. ولما بلغ أهل مصر خبر معاوية ومن معه من أهل الشام على قتال أهل العراق وصاروا إلى التحكيم. فطمع أهل مصر في محمد بن أبي بكر واجترؤا عليه وبارزوه بالعداوة. والمقصود بأهل مصر هنا هم أهل خربتا وأنصار عثمان. فلما ولى عليها الأشتر النخعي عظم ذلك على معاوية لأنه كان يطمع في انتزاعها من ابن أبي بكر وعلم أن الأشتر سيمنعها منه لحزمه وشجاعته. وكان أن قتل الأشتر بالسم. واستمر ابن أبي بكر على الديار المصرية.
وكان ضعف جأشه مع ما فيها من الخلاف عليه من العثمانية الذين ببلدة خربتا وكانوا قد استفحل أمرهم. وعين معاوية عمرو بن العاص لنيابة مصر ففرح بها وتحالفت خربتا مع عمرو. وحاصر أهل الشام ابن أبي بكر وقبض عليه وقتل عام 38 ه‍.. (10) وفي رواية ابن تغري: كان معاوية يهاب مصر لأجل الشيعة وقصد معاوية أن يستعين بأخذ مصر على حرب علي. وسير الجيوش بقيادة ابن العاص الذي أرسل لابن أبي بكر يطلب منه الاستسلام والخروج من مصر. إلا أن محمد بن أبي بكر رفض الاستسلام ونشبت معركة هزم فيها جند محمد وأخذ أسيرا وأعدم حرقا في جيفة حمار ميت. وقيل أنه قطعت رأسه وأرسلت لمعاوية بدمشق وطيف به وهو أول رأس طيف به في الإسلام.. (11)