64 ق. م. أخذ المدينة بومباي القائد الروماني وأصبحت عاصمة إقليم سوريا الروماني. وكانت أنطاكية مركزا مهما للتجارة والتبادل الثقافي بين الشرق والغرب.
وكانت ثالث مدينة في الإمبراطورية الرومانية (بعد روما والإسكندرية) وكانت الإلهة " تيخى " أو " الحظ " هي إلهة أنطاكية الخاصة وكانت تقوم عبادة " أبولو " في " دفني " بالقرب من أنطاكية على كثير من الرجس والنجاسة والممارسات الجنسية الجامحة.
وكان في أنطاكية جماعة كبيرة من اليهود ومن بينهم ظهر المسيحيون الأول في المدينة.
وقد أصبحت أنطاكية أهم مركز للمسيحية بعد أورشليم، وانتشرت المسيحية من هذه المدينة إلى الغرب. وقد دعي التلاميذ مسيحيين في أنطاكية أولا (ا ع 11: 26) ومن أوائل الشمامسة في المسيحية في أورشليم رجل يدعى نيقولاوس من أنطاكية وقد اهتدى من الوثنية إلى اليهودية ثم صار شماسا مسيحيا (ا ع 6: 5). وبعد موت إستفانوس الشهيد هرب المسيحيون من أورشليم إلى أنطاكية وبشروا بالإنجيل لليهود واليونانيين هناك (ا ع 11:
19 - 21). وقد أرسلت الكنيسة في أورشليم برنابا ليقود العمل التبشيري في أنطاكية ودعا بولس معه ليعاونه في الوعظ والتعليم (ا ع 11: 22 - 25). وقد أرسل المسيحيون في أنطاكية عطايا وتقدمات إلى المسيحيين في أورشليم أثناء المجاعة (ا ع 11: 29 و 30).
وأرسلت كنيسة أنطاكية الرسول بولس في ثلاث رحلات تبشيرية (اع 13: 1 - 3 و 15: 40 و 18: 23) وقد عاد إلى الكنيسة هناك بعد الرحلتين التبشيريتين الأوليين ليقدم لها تقريرا عن خدمته (ا ع 14: 26 - 28 و 18: 22).
وقد رأت الكنيسة في أنطاكية أن المسيحيين من الأمم غير ملزمين أن يحفظوا الشريعة الطقسية. ولذا فقد أرسلت الكنيسة في أنطاكية بولس وبرنابا لي مجمع للقادة المسيحيين في أورشليم، وقرر المجمع أن المسيحيين الداخلين إلى المسيحية من الأمم غير مرتبطين بمطالب الشريعة الفرضية والطقسية (ا ع 15: 1 - 29) وقد وبخ بولس في أنطاكية بطرس لرفضه أن يأكل مع المسيحيين من الأمم (غل 2: 11 و 12) وقد جعل مبدأ التحرر من الشريعة الطقسية والفرضية، التبشير بالإنجيل ممكنا على نطاق واسع بين الأمم.
وقد ظهر في أنطاكية بعد أزمنة العهد الجديد