وقد حاربت تغلب ضد جيش المسلمين، وذلك لما اجتمع المسلمون بالفراض سنة 12 ه‍، وحميت الروم واغتاظت، فاستعانوا بمن يليهم من مسالح أهل فارس، وقد حموا واغتاظوا، واستمدوا تغلب، وأياد، والنمر، فأمدوهم.
وقد قاتلت تغلب سنة 13 ه‍ بجانب العرب، لما قدم ابن مردى، الفهر التغلبي في أناس من بني تغلب، فقالوا حين رأوا نزول العرب بالعجم: نقاتل مع قومنا.
وغزا المسلمون سنة 13 ه‍ كباشا بالجزيرة، لما رجع المثنى سنة 13 ه‍ من بغداد إلى الأنبار، فسرح المضارب العجلي وزيد إلى الكباث، وعليه فارس العناب التغلبي، ثم خرج في آثارهم، فقدم الرجلان الكباث، وقد ارفضوا واخلوا الكباث، وكان أهله كلهم من بني تغلب، فركبوا آثارهم يتبعونهم.
وسار سعد بن أبي وقاص سنة 16 ه‍، إلى تكريت حتى نزل في الانطياق، ومعه الروم وإياد وتغلب والنمر، ومعه الشهارجة، وقد خندقوا بها، فحصروهم أربعين يوما، فتزاحفوا فيه أربعة وعشرين زحفا، وكانوا أهون شوكة وأسرع أمرا من أهل جلولاء.
وكتب عمر بن الخطاب سنة 17 ه‍ إلى ملك الروم: انه بلغني ان حيا من أحيا، العرب ترك دارنا، واتى داركم فوالله لتخرجنه أو لننبذن إلى النصارى، ثم لنخرجنهم إليك، فأخرجهم ملك الروم، وأبى الوليد ابن عقبة ان يقبل من بني تغلب الا الاسلام فقالوا له: اما من نقب على قومه في صلح، ومن كان قبله، فأنتم وذاك، واما من لم ينقب عليه أحد، ولم يجز ذلك لمن نقب فما سبيلك عليه، فكتب فيهم إلى عمر، فأجابه عمر إنما ذلك لجزيرة العرب لا يقبل منهم فيها الا الاسلام، فدعهم أن لا ينصروا وليدا وأقبل منهم إذا أسلموا، فقبل منهم على أن لا ينصروا وليدا، ولا يمنعوا أحدا منهم من الاسلام، فأعطى بعضهم ذلك، فأخذوا به، وأبى بعضهم الا الجزاء، فرضي منهم بما رضي من العباد وتنوخ وقد حارب خالد بن الوليد تغلب بن وائل في للصيخ، وهزمت شر هزيمة، وحاربت جيش المسلمين في عين التمر، فهزمت ونجد بني تغلب سنة 77 ه‍ قد حاربوا مع الحجاج بن يوسف ضد شبيب، بقيادة عتاب